LES DIFFÉRENTS TYPES DE SED

PRÉSENTATION GÉNÉRALE

Les Syndromes d’Ehlers-Danlos (SED en abrégé) sont un groupe de pathologies génétiques héréditaires de l’ensemble du tissu conjonctif.

Le tissu conjonctif est un tissu commun à tous les organes. On peut le considérer comme une substance fondamentale dans laquelle baignent tous les organes. C’est un élément de remplissage et de soutien, mais également un messager des activités nerveuses. Tous les organes du corps sont organisés autour de ce tissu qui solidarise 80 % des constituants du corps humain. L’atteinte de ce tissu conjonctif explique, à elle seule, la richesse de la symptomatologie, qui surprend souvent les soignants, et le caractère diffus des lésions.

L’impression générale qui ressort, jusqu’à maintenant, à l’écoute du discours médical, c’est la notion de la bénignité de ce syndrome, plutôt perçu par les médecins comme une curiosité de la nature. La réalité est toute autre. Si la majorité des formes a une symptomatologie modérée, dans d’autres cas, le syndrome d’Ehlers-Danlos apparaît comme une maladie qui peut être, à certains moments de la vie, très handicapante. Elle est alors à l’origine de souffrances importantes et d’exclusions sociales. Dans certains cas sévères, les complications organiques sont multiples et potentiellement mortelles.

Le SED ne consiste pas seulement en une instabilité articulaire ; le SED n’est pas une maladie bénigne ou « mineure » ; le SED est bien une maladie multi-systémique très complexe.

Le SED est décrit comme génétiquement et cliniquement hétérogène. Cela signifie que le SED peut provenir d’une mutation (parmi toute une gamme de mutations possibles) dans l’un des nombreux gènes liés au tissu conjonctif. Cliniquement hétérogène signifie qu’on observe une variabilité phénotypique très importante, les médecins rencontrant ainsi des signes et des symptômes extrêmement variés chez les patients SED, et d’intensités variées.

LE SED OU LES SED ?

Les études génétiques ont déterminés plusieurs sous-types de SED en fonction de leur origine pathogénique. Même s’il paraît approprié de parler DES syndromes d’Ehlers-Danlos, tous ces types partagent des caractéristiques communes : une hypermobilité articulaire, des modifications cutanées, une asthénie, des douleurs chroniques. On pourrait donc considérer l’existence d’UN SED qui aurait des manifestations (cutanées, articulaires, vasculaires, oculaires…) plus ou moins marquées en fonction du mécanisme pathogénique sous-jacent.

Pour des questions de compréhension, il est parfois plus simple de parler du SED, au singulier. Cela ne nie en rien l’existence des différents sous-types de SED et leurs spécificités.

DIFFERENTS TYPES DE SED

Depuis les 20 dernières années, de nouvelles variantes rares de SED ont été identifiées. Les descriptions cliniques de certains types se sont considérablement étoffées dans la littérature médicale. En 2016, The Ehlers-Danlos Society a contribué à la réunion de 250 experts internationaux à New-York dans le but initial de redéfinir les critères diagnostiques de tous les types de SED. Des groupes de travail ont été formés pour procéder à une revue systématique des données actuelles. En mars 2017 ont été publiés les travaux du consortium international ainsi formé.

Le consortium international répertorie 13 types de SED, déterminés selon le type de modifications génétiques relevées et selon les gènes touchés (19 gènes au moment de la publication en 2017).

Chacun des sous-types de SED a des traits spécifiques, mais ces sous-types ont également des caractéristiques communes à tous les sous-types de SED telles que l’hypermobilité articulaire, la fragilité des tissus, la douleur chronique et la fatigue chronique.

Il est parfois impossible de différencier cliniquement les types de SED tellement les phénotypes (signes cliniques) se chevauchent. Il est donc difficile d’en faire part ici de manière précise.

Le SEDh est principalement identifié comme provoquant une Hypermobilité Articulaire Généralisée, des manifestations musculo-squelettiques apparentées et un atteinte légère de la peau. La description du SEDh inclut désormais la douleur chronique, la fatigue chronique, la dysautonomie et d’autres symptômes associés.

Aucun test génétique n’existe actuellement pour cette forme de SED.

Le SED vasculaire (SEDv) est un trouble génétique rare et grave, avec risques de rupture des artères et des organes internes. Il est caractérisé par un anévrisme artériel, une dissection et une rupture, une rupture intestinale et une rupture de l’utérus gravide. La fréquence est estimée de 1/50 000 à 1 / 200 000 et résulte de variants pathogènes dans COL3A1. Le diagnostic initial dépend des reconnaissances des caractéristiques cliniques, y compris des antécédents familiaux. La prise en charge est complexe et nécessite de multiples spécialistes capables de répondre aux complications majeures et de les gérer.

Le SEDc combine une atteinte cutanée et une atteinte articulaire. IL se caractérise par une hyperextensibilité de la peau avec cicatrices atrophiques et une Hypermobilité articulaire généralisée.

Plus de 90% des patients atteints du SEDc ont une mutation hétérozygote dans l’un des  gènes codant le collagène de type V (COL5A1 et COL5A2). Rarement, des mutations spécifiques dans les gènes codant le collagène de type I (COL1A1, COL1A2) peuvent être associées à un phénotype de SEDc.

Il se caractérise par une hyperextensibilité de la peau, une hypermobilité articulaire généralisée avec ou sans luxations récurrentes, une peau qui bleuit facilement avec des ecchymoses spontanées.  Il peut s’accompagner entre autres de déformations du pied, d’oedème des jambes, d’une atrophie des muscles des mains et des pieds.

Le  SEDcl  est causé  par une absence  complète de ténascine  XB (TNX) due aux mutations  bialléliques du gène TNXB.

Il est caractérisé par des problèmes cardio-valvulaires progressifs sévères (valve aortique, valve mitrale) accompagnés de symptômes cutanés et/ou d’une hypermobilité articulaire. On peut observer des déformations du pectus et des déformations du pied.
Le SEDcv est associé à des mutations du gène COL1A2.

Il se caractérise par :  une dislocation bilatérale congénitale de la hanche  ET une Hypermobilité Articulaire Généralisée sévère avec multiples luxations et subluxations OU une hyperextensibilité cutanée.

Ce type de SED, extrêmement rare, est caractérisé, entre autres, par des modifications extrêmes de la peau : fragilité extrême de la peau avec des déchirures congénitales ou postnatales ; peau affaissée presque relâchée avec des plis cutanés excessifs aux poignets et aux chevilles ; retard de croissance.
La plupart des patients identifiés à ce jour présentent un phénotype sévère, reconnaissable dès la naissance ou les premiers mois de la vie.

Il se caractérise par une hypotonie musculaire congénitale (pouvant conduire à retard de développement moteur) et une cyphoscoliose congénitale ou à début précoce.

Les caractéristiques oculaires du BCS comprennent un amincissement cornéen extrême, une sclérotique bleue, un kératocône, un kératoglobus et une myopie élevée. Les manifestations extra-oculaires comprennent la surdité, l’hypermobilité articulaire, l’hyperélasticité cutanée, l’arachnodactylie et la dysplasie développementale de la hanche.

Le  BCS est  causé par  des mutations  bialléliques dans ZNF469 ou dans PRDM5.

Il se caractérise, entre autres, par une petite stature et une hypotonie musculaire. En fonction du gène touché (B4GALT7, B3GALT6 ou SLC39A13), certains signes radiographiques sont caractéristiques.

Il se caractérise par des contractures congénitales multiples,  caractéristiques de contractures adduction-flexion et/ou Pied bot varus équin ; des traits cranio-faciaux  caractéristiques, qui sont évidents dès la naissance ou au début de la petite enfance (entre autres, grande fontanelle, nez court, oreilles basses et tournées, lèvre supérieure fine…).

Le SEDmc est causé par des mutations bialléliques dans CHST14. Quelques mutations ont été identifiées  dans le gène DSE, chez des patients ayant un phénotype similaire (3 patients).

Il est caractérisé par une hypotonie musculaire congénitale, et/ou atrophie musculaire, qui s’améliore avec l’âge ET des contractures articulaires proximales (genou, hanche et coude) ou une hypermobilité des articulations distales. On peut retrouver une peau fragile et molle, des cicatrices atrophiques, un retard du développement moteur ou une myopathie observée lors d’une biopsie musculaire.

Le  SEDm  est causé  par des mutations  hétérozygotes ou bialléliques  dans COL12A1.

En 2017, 5 familles avaient été identifiées avec ce type de SED.

Il est caractérisé par une parodontite sévère et difficile à guérir à début précoce (enfance ou adolescence) ou des gencives décollées et/ou des plaques pré-tibiales.

Le SEDp est causé par des mutations hétérozygotes en C1R ou C1S.

Les nouveaux critères de New-York sont plus stricts que les critères diagnostiques précédents afin de réduire l’hétérogénéité et de faciliter la recherche des causes génétiques sous-jacentes au SEDh. Ainsi, certains patients préalablement considérés comme SEDh ne rentreront plus dans les nouveaux critères.

Le concept de HSD a été défini lors du consortium international de New-York et présenté dans les publications de mars 2017. HSD signifie Hypermobility Spectrum Disorders, c’est-à-dire Spectre des désordres de l’hypermobilité.

Les HSD sont un groupe de conditions liées à l’hypermobilité articulaire et sont destinés à des diagnostics  descriptifs et d’exclusion. Ils se distinguent du SEDh et des autres troubles de l’hypermobilité articulaire,  car les HSD sont généralement limités aux muscles, aux articulations et aux os. Chez ces patients, une extension limitée à d’autres organes et tissus est  possible mais ne correspond pas aux critères de l’un des différents types de SED. Par conséquent, les HSD sont principalement conçus comme des étiquettes alternatives pour les patients  atteints d’hypermobilité articulaire symptomatique qui ne présentent aucun type rare de SED et qui ne répondent pas aux critères du SEDh.

Ce spectre HSD est large et englobe 4 autres termes : L-HSD (HSD localisée) ; P-HSD (HSD Périphérique) ; H-HSD (HSD Historique) ; G-HSD (HSD généralisée).

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